一直以来，对人类巨噬细胞起源和发育的研究困难重重，因为在发育早期巨噬细胞不但极其稀少，更无法示踪标记。暨南大学基础医学院兰雨研究员课题组近日在《自然》杂志发表论文称，他们与其他科学家合作，利用单细胞组学技术这把“金钥匙”，在人类巨噬细胞发育领域取得重要进展。

搭建起单细胞组学技术平台

单细胞组学技术为什么被称为“金钥匙”呢？“这种技术能看到整个细胞的全貌、整个的转录组、整个的蛋白表达水平。如果说平时的研究有点像盲人摸象，那么单细胞组学能够更完整看到事物的全貌。”兰雨说。

目前，单细胞组学是一个热门研究领域。因为在生物体的发育过程研究方面，常规的组学技术面临不小挑战。如一个胚胎可能只含有十几个干细胞，依赖于比较大细胞通量的组学技术很难捕捉到。“单细胞组学研究比常规的细胞群体研究可以揭示更多细胞类型和亚群的多样性，其能看到每个细胞所表达的基因全貌，信息量非常巨大，这是单细胞组学技术的强大之处。”兰雨指出，近年来单细胞测序技术不断发展，单细胞组学开展研究的能力因此逐渐提高。

自2009年单细胞转录组研究的大门正式打开之后，兰雨认识到单细胞组学技术能够帮助认识细胞的发育过程。从2016年起，她开始和北京大学汤富酬教授等开展合作，并逐步搭建起单细胞组学技术平台。

他们的平台包括单细胞转录本的建库和测序系统以及生物信息学分析系统两大重要系统。利用这把“金钥匙”，课题组在人类造血干细胞和T淋巴细胞发育、小鼠造血干细胞发育的血管起源等方面取得一系列重要进展。

解析巨噬细胞蜕变转化过程

兰雨向记者介绍，虽然造血干细胞可以分化成所有类型的血液细胞，但有些血液细胞的发育并不完全依赖于从造血干细胞分化而来，巨噬细胞就是其中一种。人体胚胎发育中，先产生一些造血干细胞非依赖的造血谱系，随后才发育出造血干细胞。越是发育早期，细胞数量越稀缺，且细胞发育迅速，转瞬即逝，难于捕获，这也是巨噬细胞发育研究的难点。

此次研究中，兰雨课题组通过高精度的单细胞转录组测序技术，绘制了人胚（孕8周内）造血细胞发育图谱；从转录组、免疫表型和功能3个层面定义了人胚第一个具有多系分化潜能的造血祖细胞群体，即非造血干细胞来源的早期髓系祖细胞YSMP；精准解析了巨噬细胞尤其是小胶质细胞的起源和特化过程，包括明确了人胚期巨噬细胞的多重起源，以及组织驻留型巨噬细胞特化过程中的关键分子特征。

这些重要的科学发现，不但解决了组织驻留型巨噬细胞“从哪里来到哪里去”的核心问题，更从单细胞层面解析了其逐渐蜕变转化的分子过程。研究人员绘制的人胚造血细胞发育图谱包含了造血干细胞发生之前的事件，其把对造血发育的解析时间点推前到造血干细胞发生之前。尤为关键的是，这是该领域第一个对人类巨噬细胞的研究。

为相关疾病诊治提供重要参考

业内人士指出，该研究成果在为生命科学研究提供宝贵数据的同时，或能为巨噬细胞相关疾病的诊断和治疗带来突破性进展。

研究发现，如动脉粥样硬化、主动脉瘤等疾病，因巨噬细胞的过度活化，可能加重了疾病的进展。而阿尔茨海默症等疾病也都涉及巨噬细胞功能异常等原因。“巨噬细胞被认为是一种免疫细胞，它的功能在于负责抵抗外来入侵的细菌病原体。但事实上巨噬细胞的功能远超免疫范畴，例如其在神经、血液系统发育过程中都发挥着重要作用。”兰雨指出。

兰雨表示，人胚造血细胞发育图谱为认识很多疾病提供了一个全维度的生理参考，有助于看到哪些潜在分子在某类疾病中被异常抑制或激活，从而为下一步的干预治疗提供指导。

兰雨告诉记者，单细胞组学技术几乎在所有生命科学领域都有应用。团队将继续开发新的组学技术，未来希望在人类细胞发育领域开展更加深入的研究。